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Le potentiel des statines en psychiatrie

Depuis plusieurs années, des recherches se sont concentrées sur l’inflammation et la maladie mentale et suggèrent qu’il existe un lien robuste et complexe. Malheureusement, cette relation ne présente pas de spécificité diagnostique et elle peut varier selon les individus et selon le stade de la maladie. Une inflammation chronique et de grade faible semble précéder l’épisode initiale de la maladie au moins chez certains individus.1 Les médicaments qui modulent le système immunitaire peuvent aussi affecter l’humeur et avoir des effets psychiatriques : pensons à l’interferon-alpha utilisé dans le traitement de l’hépatite C, qui peut induire des épisodes dépressifs. On sait aussi qu’un traitement antidépresseur efficace est associé à une diminution des marqueurs inflammatoires.

 Les statines ou inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, ont un effet antioxydant. Elles possèdent également des mécanismes d’action anti-inflammatoires incluant entre autres, la régulation à la baisse des Cellules-T et des facteurs de transcription, la suppression des cytokines (TNF-a, IL-1b, IL-6) et la diminution de production de la protéine C-réactive.3 De plus, le fait de diminuer le LDL-cholestérol avec les statines peut conduire à un effet anti-inflammatoire car le LDL-cholestérol lui-même peut promouvoir fortement l’inflammation.3 Dans une analyse de données regroupées (N=969) et recueillies à la base et après 1 an de suivi chez des patients avec syndrome coronarien aigu, le traitement avec une statine a montré une réduction des interleukines IL-6 et IL-18. L’augmentation de ces cytokines prédirait la dépression après un syndrome coronarien aigu.4

 

Études en dépression

Plusieurs études épidémiologiques ont montré que le traitement avec une statine est associé à un risque plus faible de dépression.5  Dans une cohorte de la population suédoise (N=4,607,990), l’emploi d’une statine a montré une diminution de 8% du risque de dépression (Odds Ratio = 0.92) comparé aux individus sans statine.6  Dans une autre cohorte chez des patients de 55 ans et plus (N=2804), l’emploi d’une statine a été relié à une diminution de la dépression (OR = 0.71).7 Cependant, une telle association n’a pas été retrouvée dans une autre analyse de données chez 19,114 individus, la plupart âgés de 70 ans et plus dont près de 6000 utilisaient une statine.8

Une méta-analyse récente a démontré que le traitement avec lovastatin, atorvastatine et simvastatine en ajout à l’antidépresseur était supérieur au placebo + antidépresseur pour améliorer la dépression.9 Dans une recherche plus récente avec la rosuvastatine chez des jeunes patients souffrant de dépression (15-25 ans), celle-ci n’a pas battu le placebo dans le critère primaire d’évaluation du traitement mais elle a été positive sur plusieurs mesures de paramètres secondaires.10

Études en schizophrénie

Shen et collaborateurs ont identifié 6 études randomisées et contrôlées avec placebo (N= 339) qui ont démontré que l’ajout d’une statine à l’antipsychotique chez des patients atteints de schizophrénie peut améliorer leurs symptômes positifs et surtout négatifs.11

Dépression, anxiété et maladies cardiovasculaires

La dépression12 et l’anxiété13 sont reliées à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires, indépendamment de l’emploi de médicaments psychotropes. Cette comorbidité est bidirectionnelle, puisque la dépression est une répercussion commune de l’infarctus du myocarde et qu’elle est associée à une plus grande mortalité et à plus de comorbidités reliées à l’infarctus.14 Dans ce contexte, un traitement avec une statine pourrait avoir 2 objectifs importants avec des avantages sur la santé mentale et cardiovasculaire. D’ailleurs, une étude de cas témoins (imbriquée) a montré que les statines et l’aspirine diminue les risques d’une nouvelle dépression majeure.15

 

Démence et neuroprotection

 L’atorvastatin, la lovastatin et la simvastatin sont lipophyliques (la simvastatine étant la plus lipophylique) et donc peuvent traverser facilement la barrière hémato-encéphalique alors que la pravastatin, la rosuvastatine et la fluvastatine sont hydrophyliques. Ces dernières et leurs métabolites peuvent aussi être détectées dans le cerveau mais traversent moins facilement cette barrière. Les études de laboratoire suggèrent que les statines sont neuroprotectrices envers de nombreuses agressions neurotoxiques mais les statines elles-mêmes peuvent être neurotoxiques à concentrations élevées et au-dessus des doses thérapeutiques.16 Une méta-analyse a aussi conclu que les statines pouvaient être bénéfiques pour réduire le risque de démence de toutes causes, de problèmes cognitifs légers et particulièrement de la maladie d’Alzheimer, mais n’avaient aucun effet sur les nouveaux cas de démence vasculaire.17 L’étude JUPITER avec la rosuvastatine (statine la plus robuste pour diminuer l’inflammation périphérique) nous démontre avec évidence que les statines réduisent les marqueurs de l’inflammation.18 Il reste à clarifier lequel des mécanismes est le plus important en terme de potentiel d’efficacité thérapeutique: la pénétration dans le cerveau ou la réduction des marqueurs périphériques de l’inflammation.

 

Conclusion :

 Il y a des évidences préliminaires qui suggèrent que les statines peuvent être bénéfiques chez les patients traités avec des psychotropes pour la dépression, la schizophrénie et possiblement certaines démences neurodégénératives.

On sait que les patients déprimés, bipolaires et schizophrènes sont substantiellement plus vulnérables au syndrome métabolique et à une mortalité à un âge plus hâtif que la population en général surtout de maladies cardiovasculaires. Le syndrome métabolique augmenterait également les risques de démence.19

Une telle comorbidité nécessite un traitement prophylactique agressif avec les agents disponibles incluant les statines.

Ainsi, il y a suffisamment de preuves que la combinaison d’une statine avec un antidépresseur ou un antipsychotique est bénéfique chez les patients avec ces comorbidités quand les 2 pharmacothérapies sont indiquées. Cependant, l’ajout d’une statine comme stratégie d’augmentation pure reste encore expérimental quoique prometteur.

 

D’après Seetal M. Dodd, PhD , Anna Giménez-Palomo, MD , Michael Berk, MD, PhD Psychiatric Times, Psychiatric Times Vol 38, Issue 1, Volume 38, Issue 01, January 14, 2021

Références:

  1. Leonard BE. Inflammation and depression: a causal or coincidental link to the pathophysiology? Acta Neuropsychiatr. 2018;30(1):1-16.
  2. Qato DM, Ozenberger K, Olfson M. Prevalence of prescription medications with depression as a potential adverse effect among adults in the United States.JAMA. 2018;319(22):2289-2298.
  3. Kim SW, Kang HJ, Jhon M, et al. Statins and inflammation: new therapeutic opportunities in psychiatry.Front Psychiatry.2019;10:103.
  4. Kim SW, Kang HJ, Bae KY, et al. Interactions between pro-inflammatory cytokines and statins on depression in patients with acute coronary syndrome.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2018;80(Pt C):250-254.
  5. Köhler O, Benros ME, Nordentoft M, et al. Effect of anti-inflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse effects: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trialsJAMA Psychiatry. 2014;71(12):1381-1391.
  6. Redlich C, Berk M, Williams LJ, . Statin use and risk of depression: a Swedish national cohort study. BMC Psychiatry. 2014;14:348.
  7. Feng L, Tan CH, Merchant RA, Ng TP. Association between depressive symptoms and use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), corticosteroids and histamine H(2) receptor antagonists in community-dwelling older persons: cross-sectional analysis of a population-based cohort. Drugs Aging. 2008;25(9):795-805.
  8. Agustini B, Mohebbi M, Woods RL, et al; ASPREE Investigator Group. Association between statin use and depressive symptoms in a large community-dwelling older population living in Australia and the USA: a cross-sectional study. CNS Drugs. 2019;33(7):685-694.
  9. Salagre E, Fernandes BS, Dodd S, Brownstein DJ, Berk M. Statins for the treatment of depression: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trialsJ Affect Disord. 2016;200:235-242.
  10. Berk, M., Mohebbi, M., Dean, O.M. et al.Youth Depression Alleviation with Anti-inflammatory Agents (YoDA-A): a randomised clinical trial of rosuvastatin and aspirin. BMC Med18, 16 (2020).
  11. Shen H, Li R, Yan R, et al. Adjunctive therapy with statins in schizophrenia patients: a meta-analysis and implications.Psychiatry Res. 2018;262:84-93.
  12. Van der Kooy K, van Hout H, Marwijk H, et al. Depression and the risk for cardiovascular diseases: systematic review and meta analysis.Int J Geriatr Psychiatry.2007;22(7):613-626.
  13. Batelaan NM, Seldenrijk A, Bot M, et al. Anxiety and new onset of cardiovascular disease: critical review and meta-analysis.Br J Psychiatry.2016;208(3):223-231.
  14. Berkman LF, Blumenthal J, Burg M, et al. Effects of treating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD) randomized trial.JAMA. 2003;289(23):3106-3116.
  15. Williams LJ, Pasco JA, Mohebbi M, et al. Statin and aspirin use and the risk of mood disorders among men. Int JNeuropsychopharmacol.2016;19(6):pyw008.
  16. Wood WG, Eckert GP, Igbavboa U, Müller WE. Statins and neuroprotection: a prescription to move the field forward.Ann N Y Acad Sci.2010;1199:69-76
  17. Chu CS, Tseng PT, Stubbs B, Chen TY, Tang CH, Li DJ, et al. Use of statins and the risk of dementia and mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. (2018) 8:5804.
  18. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial.Lancet. 2009;373(9670):1175-1182.
  19. Lee JE, Shin DW, Han K, et al. Changes in Metabolic Syndrome Status and Risk of Dementia.J Clin Med. 2020;9(1):122. Published 2020 Jan 2.

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