Le cannabis à des fins médicales. Partie XIII-Cannabinoïdes et initiation de l’athérosclérose.

L’endothélium vasculaire normal est une barrière perméable très sélective entre le sang et la paroi vasculaire et il dispose de propriétés antiadhésives. Un dommage endothélial entraine une augmentation de cette perméabilité avec accumulation lipidique sous-endothéliale, suractivation de molécules d’adhésion, libération de cytokines et de facteurs de croissance ainsi qu’adhérence plaquettaire et monocytaire (1).

La prolifération et la migration de cellules musculaires lisses constituent d’autres conséquences majeures d’un dommage tissulaire (2). Ces cellules, comme les macrophages, favorisent le captage de lipides, la formation de cellules spumeuses et le recrutement de monocytes en agissant sur les cytokines et les molécules d’adhésion (3).

 

Des taux élevés de cholestérol LDL favorisent son accumulation dans l’espace intimal et son oxydation par les radicaux libres oxygénés produits dans les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses. Les LDL oxydés endommagent l’endothélium vasculaire, augmentent l’adhésion leucocytaire et provoquent l’apoptose des macrophages. Ces différents phénomènes entrainent la formation d’un noyau lipidique central prothrombotique dont l’étendue correspond au degré de vulnérabilité et de risque de rupture de la plaque d’athérome (4)

Des récepteurs endocannabinoïdes CB1 et CB2 sont présents dans la plaque d’athérome, dans les modèles animaux et chez l’homme (5). De plus, comme nous l’avons vu dans plusieurs autres pathologies, leur activation exerce des effets opposés sur le processus athéromateux (5).  Ainsi, nous constaterons que la stimulation des récepteurs CB1 aggrave la réponse inflammatoire déclenchée par l’ischémie cardiaque alors que l’activation des récepteurs CB2 mitige l’inflammation et limite l’ischémie (20).

Dans un modèle de souris athéromateuse (absence d’Apo-E et diète riche en cholestérol), on observe une élévation significative de 2-AG (endocannabinoïde 2-Arachidonoylglycérol) dans l’aorte et le tissu adipeux viscéral, en même temps que la formation de plaques d’athérome (6). Les auteurs attribuent cette association à une élévation du taux de TNF-alpha (‘’tumor necrosis factor-alpha’’) et à une résistance à l’insuline qui, avec des triglycérides élevés et un cholestérol HDL bas, constituent d’importants mécanismes sous-jacents de l’athérogénèse (6). Dans ce modèle et dans un autre modèle de souris athéromateuse (absence de récepteurs LDL), un traitement prolongé avec le rimonabant (bloqueur des récepteurs CB1) entraine une diminution de la formation de la plaque d’athérome, une baisse significative de cytokines circulantes et une amélioration de la fonction endothéliale (7,8).

Chez l’individu obèse, il existe une forte corrélation entre les niveaux sanguins de 2-AG et les marqueurs biologiques du risque cardiovasculaire (triglycérides élevés, cholestérol HDL bas et résistance à l’insuline), ainsi qu’avec une dysfonction coronarienne (8,9). Ceci suggère que l’activation des récepteurs CB1 exerce un rôle pro-athérosclérotique (10). De plus, une analyse récente démontre que l’activation des récepteurs CB1 est reliée à la détérioration du métabolisme des lipides et du glucose et ainsi à l’obésité et au diabète alors que l’antagonisme des récepteurs CB1 conduit à la réduction des TG plasmatiques, du LDL-cholestérol, de la leptine, de l’insuline et du glucose (20).

La plaque vulnérable, riche en lipides et en macrophages, est aussi bien pourvue en récepteurs CB1, lesquels sont présents dans plusieurs types de cellules (endothéliales, musculaires lisses et macrophages) à l’intérieur de ces plaques (11-13). Dans les cellules musculaires lisses en culture, un antagonisme de CB1 diminue la prolifération et la migration cellulaire, deux processus essentiels à la stabilisation de la plaque d’athérome, en interférant avec des voies intracellulaires induites par le facteur PDGF (‘’platelet-derived growth factor’’) (12). Dans les macrophages et les cellules endothéliales, une activation de CB1 déclenche des voies de signalement intracellulaire, tels le MPAK (‘’mitogen-activated protein kinase’’). Ces dernières favorisent la libération de médiateurs athéromateux qui interfèrent avec une vasodilatation coronarienne physiologique et induisent la libération de radicaux libres oxygénés qui entrainent une dysfonction endothéliale (11-13).

Les coronariens ont de plus hauts taux plasmatiques d’AEA (cannabinoide endogène anandamide) et de 2-AG que les non-coronariens (12). De plus, AEA est plus élevé dans les lésions coronariennes à haut risque que dans la circulation systémique après un infarctus aigu du myocarde (13). Récemment, on a observé que des niveaux élevés de 2-AG semblent également promouvoir l’athérogénèse in vivo (21). Les plus hauts taux d’endocannabinoïdes circulants dans la maladie coronarienne instable proviennent sans doute de plaques athéromateuses rupturées et capables d’activer les récepteurs CB1.

Une activation sélective des récepteurs CB2 a montré, par contre, sa capacité à réduire le processus inflammatoire athérosclérotique. Dans une étude in vitro sur des monocytes humains, un agoniste sélectif de CB2 (JWH-015) atténue l’expression du récepteur chimiokinergique et le chimiotactisme envers les chimiokines (surrégulés dans la plaque d’athérome) (15). De la même façon, une stimulation CB2 in vitro, diminue l’activation des cellules endothéliales par le TNF-alpha pro-athérosclérotique, ce qui a comme effet protecteur direct de ralentir l’adhésion et la migration trans-endothéliale des monocytes (15).

Des études in vitro et in vivo montrent aussi un effet protecteur de l’activation de CB2 sur les cellules musculaires lisses dans un environnement pro-athérosclérotique. Des agonistes sélectifs de CB2 atténuent la prolifération et la migration de cellules musculaires lisses vasculaires humaines induites par le TNF-alpha (16). A l’inverse, une déficience in vivo en récepteurs CB2, consécutive à un dommage tissulaire carotidien causé par un ballonnet intravasculaire, entraine un épaississement de la couche néo-intimale et une prolifération de cellules musculaires lisses (17). Lors d’un accident vasculaire cérébral ischémique, les patients symptomatiques montrent une réduction marquée de CB2 dans les plaques carotidiennes en aval, comparativement aux sujets asymptomatiques (18). De plus, les niveaux de CB2 sont inversement corrélés au contenu des plaques en MMP-9 (‘’matrix metalloprotease-9’’) et positivement corrélés à leur contenu en collagène, ce qui suggère un rôle protecteur de CB2 dans la vulnérabilité de la plaque d’athérome (10).

Ces études précliniques et cliniques suggèrent que le blocage des récepteurs CB1 dans les tissus périphériques représente une stratégie prometteuse pour réduire non seulement l’inflammation athérosclérotique, mais également l’athérosclérose elle-même.  En effet, comme nous le verrons plus loin, un traitement prolongé avec le rimonabant, un bloqueur de CB1, permet de réduire le volume total d’athérome chez des personnes obèses à haut risque cardio-métabolique (19).

Puisque l’activation de CB2 réduit les propriétés pro-inflammatoires des cellules endothéliales et des monocytes, cette stratégie apparait comme une approche nouvelle et efficace de diminuer leur infiltration dans la plaque d’athérome. Une activation sélective de CB2 dans les plaques athéromateuses pourrait représenter une stratégie prometteuse pour diminuer l’inflammation athérosclérotique et la vulnérabilité associée de la plaque d’athérome. En effet, nous assistons actuellement à l’accumulation de plusieurs évidences cliniques indiquant le potentiel thérapeutique de cibler CB2 pour altérer la progression de l’athérosclérose, pour réduire les événements ischémiques aigus et diminuer l’impact de la maladie cardio-vasculaire (22).  De même, le fait de diminuer les niveaux vasculaires de 2-AG représente une autre option thérapeutique dans l’athérosclérose et la maladie coronarienne (21).

 

Références.  

 

  1. Libby P, Ridker PM, Harrison GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011; 473: 317-325.
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  3. Doran AC, Meller N, McNamara CA. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 812-819.
  4. Libby P, Geng YJ, Aikawa M, et al. Macrophages and atherosclerotic plaque stability. Curr Opin Lipidol 1996; 7: 330-335.
  5. Pacher P, Steffens S. The emerging role of the endocannabinoid system un cardiovascular disease. Semin Immunoparhol 2009; 31: 63-77.
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  7. Dol-Gleizes F, Paumelle R, Visentin V, et al. Rimonabant, a selective cannabinoid CB1 receptor antagonist, inhibits atherosclerosis un LDL-receptor-deficient mice. Arterioscler, Thromb, Vasc, Biol 2009; 29: 12-18.
  8. Di Marzo V, Cote M, Matias I, et al. Changes in plasma endocannabinoid levels in viscerally obese men following a 1 year lifestyle modification programme and waist circumference reduction: associations with changes in metabolic risk factors. Diabetologia 2009; 52: 213-217.
  9. Quercioli A, Pataky Z, Vincenti G, et al. Elevated endocannabinoid plasma levels are associated with coronary circulatory dysfunction in obesity. Eur Heart J 2011; 32: 1369-1378.
  10. Montecucco F, Di Marzo V. At the heart of the matter: the endocannabinoid system in cardiovascular function and dysfonction. Trends Pharmacol Sci 2012;33: 331-340.
  11. Rajesh M, Mukhopadhyay P, Hasko G, et al. Cannabinoid-1 receptor activation induces reactive oxygen species-dependent and -independent mitogen-activated protein kinase activation and cell death in human coronary artery endothelial cells. Br J Pharmacol 2010; 160: 688-700.
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  13. Rajesh M, Mukhopadhyay P, Hasko G, et al. Cannabinoid CB1 receptor inhibition decreases vascular smooth muscle migration and proliferation. Biochem Biophys Res Commun 2008; 377: 1248-1252.
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